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    公开号:WO1987005216A1
    申请号:PCT/DE1987/000097
    申请日:1987-03-03
    公开日:1987-09-11
    发明作者:M. Fathy El Etreby；Ursula-F. Habenicht；Helmut Schröder
    申请人:Schering Aktiengesellschaft Berlin Und Bergkamen；
    IPC主号:A61K31-00
    专利说明:
    [0001] Kombination von Aromatasehemmer und 5« -ßeάu tasehemmer
    [0002] Die Erfindung betrifft die Verwendung von Aromatasehemmern und Testoste- ron-5-t-Reduktasehemmern sowie diese enthaltenden pharmazeutische Mittel zur Prophylaxe und Therapie der benignen Prostatahyperplasie (BPH).
    [0003] Bei ca. 60% aller Männer jenseits des 50. Lebensjahres kommt es zu einer knotigen Vergrößerung der periurethalen Drüsen bzw. von Teilen des Gewe¬ bemantels um den Harnröhrenteil der Prostata. Diese als Prostatahyperpla¬ sie oder Prostataadenom bezeichnete gutartige Vergrößerung der Prostata nimmt ihren Ausgang von der sogenannten "inneren Prostata" . Die Beschwer¬ den sind vor allem auf die auftretenden Obstruktionen der Harnröhre zu¬ rückzuführen- Die Blasenentleerung ist erschwert und es kommt zu Rest- harnretentionen. Ohne operativen Eingriff kann es zu HarnstoffVergiftun¬ gen kommen.
    [0004] In der DE-OS 31 21 152 ist ein Kombinationspräparat beschrieben, das aus einem Aromatasehemmer und einem Antiandrogen besteht. Dieses Mittel stellt einen großen Fortschritt für die Prophylaxe und Therapie der Prostatahyperplasie dar, ist jedoch mit dem für Antiandro¬ gene charakteristischen Nachteil behaftet, bei den Patienten Potenz- und Libido-Störungen hervorzurufen.
    [0005] Es ist daher die Aufgabe der Erfindung, ein Mittel für den Mann zu ent¬ wickeln, das zu einer Rückbildung sowohl des epithelialen als auch des fibromuskulären Anteils der Prostata führt, ohne die Nachteile der be¬ kannten Hormonbehandliing aufzuweisen.
    [0006] Es wurde gefunden, daß als Antiandrogen auch ein Testosteron-5*.-Reduk- tasehemmer genommen werden kann, der die g__τ__ττten Nachteile nicht hat.
    [0007] Die Aufgabe wird erfindiαngsgemäß dadurch gelöst, daß man ein Mittel ver¬ wendet, das aus einem Aromatasehemmer und einem Testosteron-5c£-Reduktase- hemmer in einem GewichtsVerhältnis von im wesentlichen 20:1 bis1:20, vorzugsweise von 10:1 bis 1:10, besteht.
    [0008] Es stellte sich dabei heraus, daß die Testosteron-5c_-Reduktasehemmer überraschenderweise nicht nur als partielle Antiandrogene organspezifisch wirken, sondern auch einen synergistischen Effekt hervorrufen. Aromatasehemmer und Testosteron-5-ι-Reduktasehemmer können sowohl kombi¬ niert in einer einheitlichen Applikationsform als auch getrennt in zwei verschiedenen Applikationsformen angewendet werden. Durch die Anwendung eines Aromatasehemmers wird die Bildung von biologisch wirksamen Östro- gen gehemmt und damit eine Östrogenwirkung in der Prostata verringert bzw. verhindert. Darüberhinaus führt der Testosteron-5cL-Reduktase-Hemmer zu einem "prostata-spezifischen" Androgen-Entzug.
    [0009] Durch die Behandlung mit einer Kombination eines Aromatasehemmers und eines Testosteron-5ct-Reduktase-Hemmers werden somit beide Gewebearten der Prostata, die für die Entstehung des Krankheitsbildes verantwortlich sind, im Wachstum gehemmt.
    [0010] Für die erfindungsgemäße Anwendung sind alle Stoffe geeignet, die als
    [0011] Aromatasehemmer wirken, d.h. die als Substrat für die Aromatase infrage kommen, ohne nach der Aromatisierung östrogene oder andere hormoneile
    [0012] Wirkungen zu besitzen, wie beispielsweise 1-Methyl-androsta-1 ,4-dien-
    [0013] 3,1 -dion. Als weitere Aromatasehemmer seien beispielsweise folgende
    [0014] Verbindungen aufgeführt: das in z.B. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolis _49_, 672
    [0015] (1979) beschriebene Testolacton (17a-Oxa-D-homoandrost-1 ,4-dien-3,17- dion) , die in "Endocrinology" 1973, Vol. 92, No. 3, Seite 874 beschriebenen
    [0016] Verbindungen
    [0017] Androsta-4,6-dien-3,17-dion,
    [0018] Androsta-4,6-dien-17ß-ol-3-on-acetat,
    [0019] Androsta-1 ,4,6-trien-3,17-dion,
    [0020] 4-Androsten-19-chlor-3,17-dion,
    [0021] 4-Androsten-3,6,17-trion, die in DE-OS 31 24 780 beschriebenen 19-alkynylierten Steroide, die in DE-OS 31 24 719 beschriebenen 10—(1 ,2-Propadienyl)-steroide und die in EP 100 566 beschriebenen 19-Thio-androstanderivate sowie 4-Androsten-4-ol-3,17-dion, dessen Ester, z.B. die Acetate, Hepta- noate, Dodecanoate, Hemisuccinate und Benzoate, die in "Endocrinology"
    [0022] 1977, Vol. 100, No. 6, Seite 1684 und US-Patent 4.235.893 beschrieben sind. Bei oraler Applikation werden täglich 70 bis 1000 mg, vorzugsweise 70 bis 700 mg, bei parenteraler Applikation täglich 70 bis 500 mg, vorzugswei¬ se 70 bis 350 mg 1-Methyl-androsta-1 ,4-dien-3,17-dion bzw. biologisch äquivalenten Dosen von anderen Aromatasehemmern für die Behandlung am Menschen angewendet.
    [0023] Unter Testosteron-5ot-Reduktase-Hemmer gemäß vorliegender Erfindung sollen alle Verbindungen verstanden werden, die die Umwandlung des Testosterons in das androgen-aktivere 5<t- Dihydrotestosteron durch die Testosteron- 5α,-Reduktase blockieren, wie zum Beispiel 4-Androsten-3-on-17-carbonsäure bzw.
    [0024] 4-Androsten-3-on-17-carbonsäuremethylester (Neuroendocrinology 3J5, 277 (1983), Endocrinology 92^, 1216 (1973), Can. Patent No. 970,692) oder die in EP 4949 und US 4.179.453 beschriebenen 17-substituierten 4-Aza- 5 -andostran-3-one, wie zum Beispiel 17ß-N,N-Diäthylcarbamoyl-4-methyl- 4-aza-5j_-androstan-3-on.
    [0025] Die Testosteron-5__-Reduktase-Hemmer werden bei oraler Applikation in Mengen von 70 bis löOC mg, vorzugsweise von 70 bis 700 mg, bei p._rentera- ler Applikation in Mengen von 70 bis 500 mg, vorzugsweise von 70 bis350mg, pro Tag für die Behandlung am Menschen verabreicht.
    [0026] Die Wirkstoffe können mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Zusät¬ zen, Trägersubstanzen und/oder Geschmackskorrigentien nach an sich bekann¬ ten Methoden zu den üblichen Applikationsformen verarbeitet werden.
    [0027] Für die bevorzugte orale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dra¬ gees, Kapseln, Pillen, Suspensionen oder Lösungen infrage.
    [0028] Für die parenterale, insbesondere intramuskuläre und subcutane Applika¬ tion sind ölige Lösungen, wie zum Beispiel Sesamöl- oder Rizinusöllösungen, geeignet. Zur Erhöhung der Löslichkeit können Lösungsvermittler, wie zum Beispiel Benzylbenzoat oder Benzylalkohol, zugesetzt werden. Die wie oben angegebenen formulierten Arzneimittel enthalten für die orale Applikation vorzugsweise 10 bis 100 mg 1-Methyl-androsta-1 ,4-dien- 3,17-dion und 10 bis 100 mg 17ß-N,N-Diäthylc_rbamoyl-4-methyl-4-aza-5-L- androstan-3-on und für die parenterale Applikation 10 bis 200 mg 1-Methyl- androsta-1 ,4-dien-3,17-dion und 10 bis 200 mg 17ß-N,N-Diäthylcarbamoyl- 4-methyl-4-aza-5_-androstan-3-on oder jeweils die biologisch äquivalen¬ ten Dosen eines anderen Aromatasehemmers und Testosteron-5q-Reduktase- Hemmers. Die beiden Wirkstoffe können in identischen oder unterschiedli¬ chen Applikationsformen verabreicht werden.
    [0029] BEISPIEL 1
    [0030] 50,0 mg 1 -Methyl- androsta-1 , 4-dien-3 , 17-dion
    [0031] 5,0 mg 17ß-N,N-Diäthylcarbamoyl-4-methyl-4-aza-5.-androstan-3-on 115,0 mg Lactose 50,0 mg Maisstärke
    [0032] 2,5 mg Poly-N-Vinylpyrrolidon 25
    [0033] 2,0 mg Aerosil
    [0034] 0,5 mg Magnesiumstearat
    [0035] 225,0 mg Gesamtgewicht der Tablette, die in üblicher Weise auf einer Tablettenpresse hergestellt wird. Gegebenenfalls können auch die erfindungsgemäßen Wirkstoffe mit jeweils der Hälfte der oben angegebenen Zusätze getrennt zu einer Zweischichtentablet¬ te gepreßt werden.
    [0036] BEISPIEL 2
    [0037] 20,0 mg 1 -Methyl- androsta-1 ,4-dien-3,17-dion
    [0038] 2,0 mg 17ß-N,N-Diäthylcarbamoyl-4-methyl-4-aza-5εC-androstan-3-on 135,0 mg Lactose 60,0 mg Maisstärke
    [0039] 2,5 mg Poly-N-Vinylpyrrolidon 25
    [0040] 2,0 mg Aerosil
    [0041] 0,5 mg Magnesiurnstearat
    [0042] 222,0 mg Gesamtgewicht der Tablette, die in üblicher Weise auf einer Tablettenpresse hergestellt wird. Gegebenenfalls können auch die erfindungsgemäßen Wirkstoffe mit jeweils der Hälfte der oben angegebenen Zusätze getrennt zu einer Zweischichtentablet¬ te gepreßt werden. BEISPIEL 3
    [0043] Zusammensetzung_einer öligen_Lösungj_
    [0044] 100 , 0 mg 1 -Methyl- androsta- , 4-dien-3 , 1 7-dion
    [0045] 10 , 0 mg 1 7ß-N,N-Diäthylcarbamoyl-4-methyl-4-aza-5^-androstan-3-on 343 , 4 mg Rizinusöl 608 , 6 mg Benzylbenzoat
    [0046] 1062 , 0 mg = 1 ml
    [0047] Die Lösung wird in eine Ampulle gefüllt. 1-Methyl-androsta-1 ,4-dien-3,17- dion tαnd 17ß-N,N-Diäthylcarbamoyl-4-methyl-4-aza-5q_-androstan-3-on können auch mit jeweils der Hälfte der oben angegebenen Zusätze getrennt in zwei Kammern abgefüllt werden.
    权利要求:
    ClaimsPATENTANSPRÜCHE
    1. Verwendung von Aromatasehemmern und Testosteron-5_L-Reduktase-Hemmern in einem GewichtsVerhältnis von 20:1 bis 1:20 zur Prophylaxe und The¬ rapie der Prostatahyperplasie.
    2. Verwendung von 1-Methyl-androsta-1 ,4-dien-3,17-dion als Aromatasehem¬ mer nach Anspruch 1.
    3. Verwendung von 17ß-N,N-Diäthylcarbamoyl-4-methyl-4-aza-5-t-androstan- 3-on als Testosteron-5o*,-Reduktase-Hemmer nach Anspruch 1.
    4. Verwendung nach Anspruch 1 von täglich 70 bis 1000 mg 1-Methyl-andro- sta-1 ,4-dien-3,17-dion und 70 bis 1000 mg 17ß-N,N-
    Diäthylcarbamoyl-4-methyl-4-aza-5c.-androstan-3-on oder jeweils biolo¬ gisch äquivalente Dosen eines anderen Aromatasehemmers und Testoste¬ ron-5q.-Reduktase-Hemmers.
    5. Mittel zur Prophylaxe und Therapie der Prostatahyperplasie auf Basis von Aromatasehemmern und Testosteron-5-ϊ-Reduktase-Hemmern in einem Gewichtsverhältnis von 20:1 bis 1:20, vorzugsweise von 10:1 bis 1:10.
    6. Mittel nach Anspruch 5 auf Basis von 1-Methyl-androsta-1 ,4-dien-3,17- dion als Aromatasehemmer und 17ß-N,N-Diäthylcarbamoyl-4-methyl-4-aza- 5<--androstan-3-on als Testosteron-5<t-Reduktase-Hemmer.
    7. Oral applizierbares Mittel nach Anspruch 5 enthaltend 70 bis 1000 mg 1-Methyl-androsta-1 ,4-dien-3,17-dion und 70 bis 1000 mg 17ß-N,N-Di- äthylcarbamoyl-4-methyl-4-aza-ΞL-androstan3-on oder jeweils biologisch äquivalente Dosen eines anderen Aromatasehemmers und Testosteron-5«. -Reduktase-Hemmers.
    8. Parenteral applizierbares Mittel nach Anspruch 5 enthaltend 70 bis 500 mg 1-Methyl-androsta-1 ,4-dien-3,17-dion und 70 bis 500 mg 17ß-
    N,N-Diäthylcarbamoyl-4-methyl-4-aza-5q.-androstan-3-on bzw. biologisch äquivalente Dosen eines anderen Aroamtasehemmersoder Testosteron-5q;- Reduktase-Hemmers.
    9. Mittel nach Anspruch 5 enthaltend 70 bis 1000 mg oral applizierbares 1-Methyl-androsta-1 ,4-dien-3,17-dion und 70 bis 500 mg parenteral applizierbares 17ß-N,N-Di.äthylcarbamoyl-4-methyl-4-aza-5q.-androstan- 3-on bzw. jeweils biologisch äquivalente Dosen eines anderen Aromata¬ sehemmers oder Testosteron-5ot-Reduktase-Hemmeιs.
    10. Mittel nach Anspruch 5 enthaltend 70 bis 500 mg parenteral applizier¬ bares 1-Methyl-androsta-1 ,4-dien-3,17-dion und 70 bis 1000 mg oral applizierbares 17ß- , -Diäthylcarbamoyl-4-methyl-4-aza-_c_-androstan- 3-on bzw. jeweils biologisch äquivalente Dosen eines anderen Aroma¬ tasehemmers oder Testosteron-5cfc-Reduktase-Hemme_s.
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    公开号 | 公开日
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    EP0296160A1|1988-12-28|
    AU7086787A|1987-09-28|
    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    法律状态:
    1987-09-11| AK| Designated states|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AU JP US |
    1987-09-11| AL| Designated countries for regional patents|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AT BE CH DE FR GB IT LU NL SE |
    1988-01-29| WWE| Wipo information: entry into national phase|Ref document number: 1987901381 Country of ref document: EP |
    1988-11-11| WWW| Wipo information: withdrawn in national office|Ref document number: 1987901381 Country of ref document: EP |
    1988-12-28| WWP| Wipo information: published in national office|Ref document number: 1987901381 Country of ref document: EP |
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
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